維生素A、D、E和C對雞免疫系統的影響之維生素D

　　維生素D

維生素 D是一種脂溶性維生素，可通過暴露在陽光下在面板中產生或通過飼料中的補充來獲得。飼料中的維生素D被小腸吸收，與血液中的維生素D結合蛋白或白蛋白結合，然後迅速被肝臟吸收。在這裡，它被 25-羥基酶等酶水解形成 25-羥基維生素 D 3(25(OH)D 3 )，這是維生素 D 在體內迴圈或儲存的形式。重要的是，1, 25-二羥基維生素 D3(1,25(OH) 2 D 3)，維生素 D 的生物活性形式是維生素 D 的大部分(可能不是全部)生物學作用，它是在1α-羥化酶的幫助下通過25(OH)D 3的羥基化在腎臟中產生的( Prosser 和瓊斯，2004 年;克里斯塔科斯等人，2016 年)。有趣的是，1α-羥化酶也由巨噬細胞產生，巨噬細胞在炎症反應期間上調，從而有助於增加 1,25(OH) 2 D 3的產生(Vanherwegen 等人，2017 年)。

在家禽中，由於維生素 D 結合蛋白不能有效地與維生素 D 2結合，因此對雞的生物學功能不足。維生素 D 的活性代謝物 (1,25(OH) 2 D 3 ) 是一種多效性分子，可在多種生物過程中發揮作用，包括調節骨骼和礦物質代謝以及調節免疫反應。

1,25(OH) 2 D 3的主要和常規功能，也稱為骨化三醇，通過影響腸道和腎臟吸收來調節體內鈣和磷的穩態，從而幫助骨骼和蛋殼的形成。1,25(OH) 2 D 3的細胞攝入和生物活性由維生素 D 受體 ( VDR ) 介導，該受體由包括免疫系統細胞在內的許多細胞表達。據瞭解，免疫系統啟用會提高細胞 VDR 表達，這表明維生素 D 在啟用和調節宿主免疫反應中發揮重要作用。在雞的背景下，我們之前已經證明 LPS 刺激的巨噬細胞上調 VDR 的表達。此外，在淋巴微環境中可以發現高濃度的 1,25(OH) 2 D 3 ，進一步表明維生素的免疫學作用D。

還值得注意的是，維生素 D3的吸收似乎取決於飲食中維生素 A 和 E 的水平。例如，之前的一項研究表明，在雞肉日糧中新增更高水平的維生素 A 和 E 可以與維生素 D 3的吸收和生物利用度競爭，從而導致體重下降、骨灰分和低鈣血癥的發生率增加和佝僂病。為此，在制定家禽日糧時，有必要考慮影響腸道吸收維生素 D 的因素。圖 2突出顯示了維生素 D 對免疫系統的一般影響。

圖2維生素D對免疫系統的影響：維生素D(Vit D)是一種脂溶性維生素，主要的功能異構體是Vit D3。被動擴散是免疫系統細胞獲得 Vit D3 的主要機制。進入後，Vit D3 與其核受體維生素 D 受體 (VDR) 結合，對免疫系統細胞具有廣泛的調節活性。用 Vit D3 處理增加了宿主細胞表達 TLR-2 和 TLR-4 的能力，從而導致抗菌肽的增加表達(cathelicidins)。此外，它通過下調巨噬細胞和樹突狀細胞活性(降低 IL-8 和 IL-1β 表達)以及 T 細胞活化(增加 IL-10 和降低 IFN-γ、IL-2 和 IL-17 表達)發揮抗炎作用) 和 Treg 細胞增加(調節活性)。縮寫：IL，白細胞介素;TLR，Toll 樣受體。

　　維生素 D 和免疫調節

　　抗炎作用

集約化畜牧生產使家禽處於巨大的生產壓力之下，這可能導致免疫功能受損，從而導致對傳染原和炎症的易感性增加。炎症反應通常由 IL-1β 和 IL-6 的產生介導，並且已經建議調節這些細胞因子對雞群的生長和生產產生有益影響。我們之前已經表明，用 1,25(OH) 2 D 3處理 LPS 刺激的雞巨噬細胞可導致 IL-1β 表達下調(Shojadoost 等人，2015 年)。還表明LPS牛單核細胞的處理導致 1-α 羥化酶的表達升高，該酶介導從 25(OH)D 3 產生1,25(OH) 2 D3並因此有助於調節細胞炎症反應。類似地，與未接受 25(OH)D3的肉雞相比，接受 LPS 攻擊的肉雞肝臟中的 IL-1β 轉錄物水平降低。

有報道用生理劑量的 1,25(OH) 2 D 3和 25(OH)D 3處理的 LPS 刺激的人單核細胞中促炎細胞因子的產生(IL-6 和 TNF-α)減少。這種現象歸因於 MKP-1 的上調，MKP-1 是促炎細胞因子產生的調節劑。還提出了維生素 D 的抗炎作用的其他機制，例如 IƙBα 的上調，進而抑制 NF-ƙB P65，在用 1,25 ( OH) 2 D3處理的細胞中已顯示出這種級聯反應。除了抑制炎症，其他證據表明 1,25(OH) 2 D3發揮重要的免疫調節作用。例如，Penna 等人表明，用 1,25(OH) 2 D3在體外處理人 DC導致 T 調節 ( T reg ) 細胞的誘導增強。綜上所述，現有證據表明，維生素 D 可以通過發揮免疫調節作用使宿主受益，尤其是抗炎能力。

　　對細胞介導和抗體介導的反應的影響

維生素 D 在調節 T 和 B 細胞中所起的關鍵作用是顯而易見的，因為 VDR 表達在活化的 T 和 B 細胞中顯著增加。與靜止狀態相比，VDR 刺激導致 500 多個基因啟用，影響這些細胞的增殖、分化和功能。一般而言，由一些 Toll 樣受體 ( TLR ) 配體(如 LPS)誘導的免疫系統細胞啟用 VDR 和產生 1,25(OH) 2 D 3會導致人類 Th2 和T reg 細胞和 Th1 細胞的下調 ( Gil et al., 2018 )。研究調查 1,25(OH) 2 D 3的免疫調節作用表明給藥可導致人和雞衍生的 T 細胞中 T 細胞增殖和 T 細胞介導的 IFN-γ 產生減少。此外，Boodhoo 等人。(2016)表明 1,25(OH) 2 D3的調節作用是通過抑制 IL-2 產生來介導的，而不是因為細胞死亡或細胞凋亡。還表明，雖然 1,25(OH) 2 D3處理的CD8 T 細胞的 IFN-γ 產量減少，但這些細胞的細胞毒能力不受影響。這些觀察結果表明 1,25(OH) 2D3可以通過細胞因子的產生來調節細胞反應;然而，這些影響似乎並沒有以破壞這些細胞的細胞毒性功能為代價。為了支援這一點，其他人還表明，在慢性疾病(如免疫病理學疾病)的情況下，維生素 D 可調節 T 細胞的增殖。此外，VDR 表達主要在活化的 T 細胞中觀察到，但在靜息細胞群中未觀察到。為此，之前的一項研究表明，與來自缺乏 VDR 表達的小鼠的細胞相比，用 1,25(OH) 2 D3處理的小鼠 CD4 T 細胞產生的 IFN-γ 和 IL-17 顯著減少。實驗室動物模型中也有報告強調維生素 D 通過細胞因子反應通過Th細胞發育調節適應性免疫反應的能力。IL-4、IL-5、IL-13 和 IL-10 代表被維生素 D 上調的細胞因子，而 IL-17 和 IL-12 被發現被下調。

除了小鼠和其他動物模型外，雞中的維生素 D 還表現出增強的細胞和抗體免疫反應。在抗體反應的背景下，Vazquez 等人。(2018)評估了維生素 D3和/或 25(OH)D 3補充劑對 Ross 308 肉雞免疫反應的影響。在接受較高量維生素 D 3 (5,000IU/kg) 和 69 mg/kg 25(OH)D 3的雞中，由NDV疫苗誘導的血清抗體水平以及總和非特異性腸道 IgA 水平提高。另一項研究還表明，在肉雞日糧中新增 2,000 IU/kg 的維生素 D3(高於常規日糧水平(NRC 水平=200IU/kg))會導致針對 NDV 疫苗抗原的抗體滴度更高。此外，補充維生素 D 3和 25(OH)D3的雞的外周血 CD3 CD8 T 細胞水平顯著增加。之前的一份報告顯示，雞餵食 25(OH)D 3補充飲食(69 μg/kg)對PHA表現出增強的遲髮型超敏反應。為了支援這一發現，還表明維生素 D3缺乏的雞對有絲分裂原PHA 的遲髮型超敏反應顯著降低。

　　在抗菌免疫中的作用

在微生物感染的情況下，維生素 D 在增強病原體特異性免疫反應方面發揮著重要作用，具體而言，1,25(OH) 2 D3已被證明可增加巨噬細胞的吞噬作用、分化和抗菌肽的產生。此外，已經強調了維生素 D 在人類結核病病例中的抗分枝桿菌反應中的重要作。VDR 的表達在感染結核分枝桿菌的巨噬細胞中上調，並且用維生素 D 治療感染的巨噬細胞通過產生cathelicidin，一種抗菌肽。一項研究還表明，在 7 日齡和 14 日齡用鼠傷寒沙門氏菌攻擊的肉雞中，同時飼餵新增 25(OH)D 3的日糧，在 21 日齡時觀察到沙門氏菌特異性 IgG水平顯著升高。

此外，在飼料中接受更高水平的 25(OH)D 3 (100 μg/kg) 會導致受到球蟲卵母細胞攻擊的雞的 IL-10 基因表達上調。這一發現強調了維生素 D 在調節免疫反應中的作用。在另一項研究中，cathelicidin 基因表達在接受缺鈣和缺磷飲食但補充維生素 D 的雞的脾臟中上調。除了 Th2 基因外，這些研究人員還報告了TLR2和TLR4表達上調。此外，有證據表明維生素 D 缺乏會降低細胞對抗原的反應，例如，在用綿羊紅細胞 ( SRBC ) 攻擊的雞中，胸腺重量和吞噬 SRBC 的腹部巨噬細胞數量在餵食維生素 D 的雞中減少– 飲食不足。總的來說，可以合理地推斷，在雞體內補充維生素 D 可以提供有益效果，包括減少炎症反應以及增強細胞介導和抗體介導的免疫反應，從而顯著增強抗菌防禦。維生素 D 對雞的免疫調節和抗菌作用總結在表 2中。

來源：雞保姆，致謝本文原作者：傑克.阿斯蒂爾，尼蒂.布胡和謝揚.謝里夫